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研究揭示糖蛋白激素作用機制

2021-09-23 上海藥物研究所
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   9月22日,中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強/蔣軼團隊,聯合浙江大學研究員張巖團隊,在Nature上發表了題為Structures of full-length glycoprotein hormone receptor signaling complexes的研究論文,首次解析了糖蛋白激素GPCR,即全長黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體(luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor, LHCGR)處于失活狀態和多種激活狀態下的四個結構。該工作揭示出絨毛膜促性腺激素(CG)識別LHCGR的分子機制,以及1期臨床實驗的小分子化合物Org43553與受體LHCGR相互作用細節模式;鑒定了糖蛋白激素選擇性結合LHCGR和促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)受體的關鍵氨基酸殘基;提出了激素配體激活受體的“Push and Pull”模型。上述工作有助于理解糖蛋白激素識別和激活GPCR的機制,并對臨床開發替代激素治療的小分子藥物具有理論和現實意義。
  激素是人體的化學信使,控制著各個器官的生理功能,而下丘腦和腦下垂體是內分泌激素的控制中心。傳統內分泌系統由三大分支組成,即下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)、下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)和下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)。其中,三種促性腺激素,包括促黃體生成素(luteinizing hormone,LH),促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和絨毛膜促性腺激素(chorionic gonadotropin,CG)是糖蛋白激素,調控HPG軸的關鍵生理功能,包括人體的性別發育,精子發生和卵子成熟,以及促進第二性特征的發育及維持。另一類糖蛋白激素促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)是HPT軸調節的關鍵糖蛋白激素,主要通過調控機體甲狀腺素的水平從而調節人體代謝。上述激素均為臨床重要的治療藥物,其中FSH和LH用于輔助生殖及體外受精,以及治療女性不孕癥和男性促性腺功能減退癥等;CG用來誘導女性排卵,增加男性精子數量等。TSH與131I聯合應用于甲狀腺癌術后患者,抑制和消融殘余癌組織等。盡管糖蛋白激素的臨床應用取得成功,但糖蛋白激素激活人體細胞中受體的機制仍然未知。
  四種糖蛋白激素的整體三維結構高度相似,均由一條保守的α鏈和激素特異性的β鏈組成。糖蛋白激素受體為A類G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptor, GPCR),其中,LH和CG共同作用于促黃體生成素/絨促性素受體(LHCGR),FSH作用于卵泡刺激素受體(FSHR),TSH作用于促甲狀腺激素受體(TSHR)來發揮生理功能。與大多數A類GPCR不同,糖蛋白激素受體有約由340-420個氨基酸構成的巨大N端胞外區結構域(ECD),該結構域由富含亮氨酸的重復序列構成,并且存在復雜的糖基化修飾,然而,由于糖蛋白激素受體結構的特殊性,體外獲得全長的該類蛋白十分困難。目前尚無全長糖蛋白激素及其受體復合物的結構被報道,限制了人們對于該類受體的激素選擇性,以及對受體激活機制的理解。此外,結構信息的缺乏也制約了靶向該類受體的小分子治療藥物的研發。
  該研究中,科研人員采用單顆粒冷凍電鏡技術,首次解析了3個近原子分辨率的全長LHCGR處于激活狀態下的結構(圖1),包括結合內源性激素CG的LHCGR(野生型)受體結構(4.3埃)、結合內源性激素CG的LHCGR(含持續性激活突變S277I)受體結構(3.8埃)以及結合內源性激素CG和小分子化合物Org43553的LHCGR(含持續性激活突變S277I)受體結構(3.2埃)。該研究首次揭示了全長LHCGR的結構,以及CG與LHCGR相互作用的細節;解析了失活狀態下全長LHCGR的電鏡結構,分辨率為3.8埃。通過對比激活LHCGR結構,研究發現受體的ECD發生了約45度的偏轉。通過進一步結構分析和功能試驗驗證,研究提出了LHCGR受體“Push and Pull”的受體激活模型(圖2)。這也是首個全長單獨GPCR的電鏡結構。此外,研究還解析了處于1期臨床試驗中的小分子化合物Org43553與LHCGR相互作用的分子細節,揭示了Org43553的結合口袋,為臨床開發針對LHCGR,FSHR和TSHR的選擇性小分子藥物替代激素治療提供了結構模板。
  綜上,該研究解析了首個糖蛋白激素受體——LHCGR的全長結構,揭示出LHCGR與其內源性激素配體CG的相互作用模式,解決了LHCGR和FSHR對于三種激素LH,CG,FSH的選擇性問題;率先提出LHCGR的“Push and Pull”激活模型,并證實該激活模型在糖蛋白GPCR中的普遍性;闡明了小分子化合物Org43553識別LHCGR的分子基礎,為靶向糖蛋白激素受體的小分子藥物開發奠定了結構基礎。
  研究工作得到國家重點研發計劃、上海市市級科技重大專項、中科院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金委員會及浙江省自然基金委員會等的資助。
圖1.糖蛋白激素受體結構模式圖及LHCGR受體與CG和Gs蛋白復合物的冷凍電鏡結構
圖2.LHCGR失活狀態電鏡結構與激活狀態結構比較以及受體激活模型
打印 責任編輯:閻芳

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